20.04.2020 11:25

Ver?ffentlichung im Journal of the American Chemical Society

Künstliche Zuckerstangen blockieren Viren

Von: Arne Claussen

Synthetisch erzeugte Molekülketten, die verschiedene Zucker enthalten, k?nnen Viren effektiv behindern. In wieweit solche Moleküle als antivirale Wirkstoffe in Frage kommen, erl?uterte ein Forschungsteam der Heinrich-Heine-Universit?t Düsseldorf (HHU) und der Westf?lischen Wilhelms-Universit?t Münster (WWU) in der Fachzeitschrift Journal of the American Chemical Society.

Die künstlich hergestellten Glykomimetika (grün) koppeln an die Bindestellen der Viren, mit denen diese normalerweise an Zucker (blau) auf der Zelloberfl?che andocken. (Abbildung: L. Hartmann, M. Schelhaas)

Viren begleiten den Menschen ein Leben lang, sie l?sen vielf?ltige Erkrankungen aus; die aktuelle Corona-Pandemie ist nur ein Beispiel dafür. Eine Impfung gew?hrt wirkungsvollen Schutz vor einer Viruserkrankung, allerdings gibt es nur gegen wenige Viren Impfstoffe. Deshalb müssen antivirale Wirkstoffe gefunden werden, die eine Virusinfektion verhindern oder bek?mpfen k?nnen.

Eine erfolgreiche Strategie dabei: durch spezielle Moleküle virale Eiwei?stoffe blockieren, mit deren Hilfe das Virus ansonsten an die menschliche Zelle andockt. Wenn ein Virus sich erst auf der Zelloberfl?che festgesetzt hat, kann es sein Erbgut in die Zelle einschleusen und diese für seine Zwecke umfunktionieren. Viele antivirale Mittel verlieren allerdings im Laufe der Zeit ihre Wirkung, da Viren sehr schnell mutieren und sich so oft an die Abwehr anpassen k?nnen.

Ein Forschungsteam um die HHU-Professorin Dr. Laura Hartmann vom Lehrstuhl Makromolekulare Chemie und den münsterschen Professor Dr. Mario Schelhaas vom Institut für Zellul?re Virologie verfolgten in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Nicole Snyder vom Davidson College in North Carolina / USA den Ansatz, den ersten Kontakt des Virus mit der Zelle zu unterbinden, so dass die Infektionskette nicht starten kann.

Viren binden h?ufig mit speziellen Proteinen an Zuckermoleküle auf der Zelloberfl?che. Zu diesen Zuckern geh?ren unter anderem die langkettigen, stark negativ geladenen Glykosaminoglykane (GAG). Zu ihnen z?hlt auch das Heparansulfat. Es war bereits bekannt, dass GAG Virusinfektionen reduzieren k?nnen, wenn sie von au?en zugeführt werden. Allerdings haben natürliche Zuckergemische Nebenwirkungen, die auf ihre eigene biologische Funktion im K?rper oder auf Verunreinigungen zurückzuführen sind.

Das Forschungsteam nutzt nun die Vorteile der GAG und schlie?t gleichzeitig ihre Nachteile aus. Die Idee: Man nutzt unter kontrollierten Bedingungen an der HHU hergestellte künstliche Moleküle, sogenannte Glykomimetika. Sie bestehen aus einem langen synthetischen Gerüst, an dessen Seitenarme kleine Zuckermoleküle angebaut sind. In Düsseldorf wurden sowohl kürzere Ketten mit bis zu zehn seitlichen Zuckern hergestellt (sogenannte Oligomere), als auch lange Ketten mit bis zu 80 Zuckern, die Glykopolymere. Um den GAGs m?glichst zu ?hneln, koppelten die Chemiker Sulfatgruppen an die Zucker.

Anschlie?end testete Prof. Schelhaas an der Universit?t Münster an Zellkulturen die antiviralen Eigenschaften dieser verschieden langen ?Zuckerstangen“. Zuerst setzte seine Arbeitsgruppe sie gegen humane Papillomviren ein, die unter anderem Geb?rmutterhalskrebs ausl?sen k?nnen. Es zeigte sich, dass sowohl die kurz- als auch die langkettigen synthetischen Moleküle antiviral wirken, allerdings auf zwei unterschiedliche Arten. W?hrend die wirksameren, langkettigen Moleküle das Andocken an Zellen wie erwartet behinderte, zeigten die kurzkettigen Moleküle eine antivirale Aktivit?t über das Andocken hinaus, so dass diese im K?rper vermutlich l?nger aktiv sind.

Dazu Prof. Schelhaas: ?H?chstwahrscheinlich besetzen die langkettigen Moleküle die Stellen am Virus, mittels derer es an die Zelle bindet und blockieren sie damit. Die kurzkettigen Moleküle k?nnen diese Stellen nicht blockieren. Wir wollen im Folgenden die Hypothese untersuchen, ob diese Moleküle die Umlagerung von Eiwei?en im Virus behindern, so dass die Viren ihr Erbgut nicht in die Zelle einschleusen k?nnen.“

Die Wirksamkeit best?tigte sich für die Papillomviren auch in einem Tiermodell. Zus?tzlich waren die Wirkstoffe gegen vier weitere Viren aktiv – inklusive Herpesviren, die Lippenbl?schen und Gehirnhautentzündung hervorrufen k?nnen, und Influenzaviren, die Grippe ausl?sen. Prof. Hartmann: ?Damit sind die Glykomimetika hoffnungsvolle Wirkstoffmoleküle, die m?glicherweise gegen eine gro?e Zahl unterschiedlicher Viren eingesetzt werden k?nnen. In einem folgenden Schritt wird die genaue Wirkungsweise der Glykomimetika untersucht und wie sie weiter optimiert werden k?nnen.“

Prof. Schelhaas erg?nzt: ?Ein Gegenstand weiterer Forschungen wird sein, wie schnell sich Viren auf diese neue Wirkstoffklasse einstellen k?nnen. Gerade bei den kurzkettigen Molekülen besteht die Hoffnung, dass die Viren es schwerer haben, Gegenma?nahmen zu finden.“

Das Projekt wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen der F?rderung der Forschergruppe Virocarb und vom Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen der F?rderung des europ?ischen Infect-ERA Konsortiums HPV-MOTIVA unterstützt. Au?erdem f?rderten die Heine Research Academies (HeRA) der HHU das Austauschprogramm mit der Gruppe von Prof. Snyder.

Originalpublikation

Laura Soria-Martinez, Sebastian Bauer, Markus Giesler, Sonja Schelhaas, Jennifer Materlik, Kevin Janus, Patrick Pierzyna, Miriam Becker, Nicole L. Snyder, Laura Hartmann and Mario Schelhaas, Prophylactic Antiviral Activity of Sulfated Glycomimetic Oligomers and Polymers, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11, 5252-5265

DOI: 10.1021/jacs.9b13484

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